在我看来，洁净室是工程设计，制造，完成和操作控制（控制策略）的组合，将“正常”房间转换为“洁净室”。 在这篇博客中，我将尝试解释受监管公司洁净室的要特征，这些洁净室不生产强化学品或活性或危险生物制品。 如果存在重要的遏制要求，则这些要求将超出此类“简单”博客的范围。 在药学意义上，洁净室是符合GMP无菌规范中定义的GMP要求代码的那些房间，即欧盟和PIC / S GMP指南的附件1以及当地卫生要求的其他标准和指南当局。
那为什么我需要一间干净的房间呢？
欧盟和PIC / S（即TGA）GMP指南中没有GMP要求用于在“洁净室”中制造非无菌医药产品，但我们确实使用有效通风的洁净区域，其中产品为过滤空气或露出干净的容器。 另一方面，对于无菌医药产品的生产，洁净室是强制性的，如欧盟附件1和PIC / S GMP所定义。 除了用于对洁净室进行分类的空气中颗粒物浓度限值外，本附件还规定了一些附加要求。
简而言之，如果您制造非无菌药品，您应该非常小心地对您的清洁区域进行分类或分级，例如，将房间分类为“D级”。 虽然不是规范要求，但许多监管机构（如澳大利亚TGA）都希望您完全符合附件1中定义的D级房间的所有要求，即使它不是GMP规范要求。 如果您将房间归类为D级，则需要承担在运行期间保持此级别洁净室清洁度的后果和成本。
我需要什么类型的洁净室？
如果您是非无菌医药产品的制造商，您应该使用国家和国际标准定义自己的洁净室/区域标准。 通常制造商将定义空气微粒浓度标准等级，例如ISO 14644-1 ISO 8（静止），轮廓礼服和压力级联制度，定义“清洁走廊”设计或“脏走廊”设计。
如果您是无菌医药产品的制造商，您须遵守欧盟或PIC / S GMP，即附件1。
“清洁走廊”还是“脏走廊”？
在考虑压力级联时，制药工程师应该考虑采用“清洁走廊”或“脏走廊”设计的设计理念，我们现在通过一个例子来解释。 通常，低水分的药物产品如片剂或胶囊是干燥和多尘的，因此更可能是显着的交叉污染风险。 如果“清洁”区域的压力差对走廊呈现正面影响，则粉末会从房间中逸出并进入走廊，然后可能会转移到隔壁的洁净室中。 值得庆幸的是，大多数干燥配方不容易支持微生物生长，因此一般来说，片剂和粉末是在“清洁走廊”设施中制造的，因为漂浮在走廊中的机会微生物找不到茁壮成长的环境。 这意味着房间对走廊负压。
对于无菌（加工），无菌或低生物负荷和液体医药产品，机会微生物通常会发现其中蓬勃发展的支持性培养基，或者在无菌加工产品的情况下，单个微生物可能是灾难性的。 因此，这些设施通常设计有“肮脏的走廊”，因为您希望将潜在的微生物从洁净室中排出。 与粉末不同，液滴通常不会“跳跃”并漂浮在设施周围。
如果产品或原材料具有高效性，导致职业健康和问题，或者需要生物控制，则设计可能变得复杂。 这些不在洁净室基础的范围之内，在专用设施上阅读此博客可能有所帮助。 如果您想了解更多，我们的洁净室设计师可以提供帮助。
我的洁净室门应该以哪种方式摆动？
除非您有电动辅助门，否则所有门都应以较高的压力通向房间。 双扇门因为门弹簧逐渐变弱而导致房间的压差平衡漂移并且门在设计参数之外的水平面之间泄漏空气而臭名昭着。
附件1第47条明确规定，在无菌工厂中不允许使用滑动门，因为它们通常会产生不可清洁的凹槽，突出的凸缘和凹槽。 由于这些原因，它们也不应用于非无菌设施。
洁净室有哪些污染源？
应该指出的是，洁净室并没有完全消除污染，它们将其控制在可接受的水平。
在大多数情况下，我们关心的是微生物污染。 传统上不存在直接测量微生物污染的技术，因此使用“所有空气悬浮颗粒”限制并推断/假设其代表可能的空气微生物污染风险。
因此，GMP规定了定义和控制颗粒物来源，试图控制可能的“微生物污染”。
存在于洁净室中的人员通常是空气中微粒和/或微生物污染风险的来源，因此须小心控制适当的礼服并限制进入房间的人员数量，以便在洁净室设计内。
是什么让洁净室成为“洁净室”？
洁净室和洁净区域在GMP中定义为具有以下特征。
有三件事让洁净室“干净”：
· 洁净室的内表面及其内部的设备;
· 通过洁净室的空气控制和质量;
· 洁净室的运作方式（即员工人数）。
上述三个项目中的每一个都同样重要。 让我们更详细地看一下它们：
1.内表面
为了符合GMP要求并达到清洁度规范，洁净室中的所有表面应“光滑且不透水”，并且：
不产生污染，即不产生灰尘，剥落，剥落，腐蚀或为微生物繁殖提供场所
易于清洁，即所有表面都易于接近，不应有任何壁架或凹槽
坚固耐用，不易折皱，破裂，破碎或凹陷。
有多种合适的材料可供选择，包括更昂贵的Dagard镶板，如下图所示，带滑动门（不推荐如前所述），比较好的选择是玻璃，即在走廊的尽头。 在便宜的选择中，可以是带有两锅环氧树脂涂层的石膏板，还有一系列其他选择。
制药洁净室
2.洁净室内气流
洁净室需要大量空气，通常在受控的温度和湿度下。 这意味着在大多数设施中，洁净室空气处理单元（AHU）消耗所有现场电力的60％以上。 作为一般经验法则，洁净室需要的清洁剂越多，需要使用的空气越多。 为了降低改变环境温度或湿度的费用，AHU或系统设计用于再循环（如果产品特性允许）大约80％的空气通过房间，去除颗粒污染，因为它产生并保持温度和湿度稳定。
空气中的颗粒（污染物）倾向于漂浮在周围。 大多数空气中的颗粒会慢慢沉淀，沉降速率取决于它们的大小。
精心设计的空气处理系统应以“新鲜”和“再循环”过滤的洁净空气以这样的方式和速率将洁净室中的空气冲洗到室内。 取决于操作的性质，从房间取出的空气通常通过空气处理系统再循环，其中过滤器去除颗粒。 来自工艺，原材料或产品的高水分，有毒蒸气或气体不能再循环回室内，因此这些洁净室中的空气通常会排放到大气中，然后100％的新鲜空气被引入设施。
在日常操作过程中，房间偶尔会遇到高水平的空气悬浮颗粒，例如在采样室或药房。 在这些情况下，需要在操作之间快速清洁房间以防止交叉污染。
引入洁净室的空气量受到严格控制，被除去的空气量也是如此。 大多数洁净室在较高的压力下运行到大气中，这通过向洁净室中供应更多的空气来实现，而不是从房间中排出的空气供应。 然后，较高的压力会导致空气从门下或通过任何洁净室中不可避免的微小裂缝或间隙泄漏出来。
根据经验，在设施内，您需要清洁的房间在高或低压力下运行。
良好的空气处理系统可确保空气在整个洁净室中保持运动。 良好的洁净室设计的关键是空气进入（供应）和取出（排气）的适当位置。
供应空气和排气（返回）空气
在铺设洁净室时，应优先考虑供气和排气（回风）通风格栅的位置。 供应（从天花板）和回风格栅（低水平）应位于洁净室的相对侧，以促进“堵塞”流动效果。 例如，如果操作员需要受到高效产品的保护，则流量应远离操作员。
对于需要A级空气的无菌或无菌过程，气流通常模拟从顶部到底部的塞流，并且是单向的或“层流的”。 应仔细考虑确保“空气”在与产品接触之前不会受到污染。
经营一个洁净室
保持洁净室空气质量的有效方法是正确操作和维护空气质量。
这包括：
· 尽量减少从制造过程中逃脱的潜在污染量
· 严格控制只有经过培训的人员进入洁净室并限制数量，因为即使是经过培训的操作人员也是洁净室污染的重要来源
· 定期清洁您的设施，以严格控制程序
· 定期维护设施和设备
· 定期监测空气过滤器和空气流量，并经常重新认证洁净室。
一些洁净室的行话
下面提供了与制药工程同事进行下一次对话的一些基本的洁净室术语，首字母缩略词和技术方面。
换气率
这是指洁净室内空气变化的次数。 它的计算方法是将一小时内引入洁净室的空气总量除以房间的体积。 它表示为每小时换气次数（ACH），对于洁净室，通常每小时换气次数在20到40次之间。
微米
微米（或微米）是百万分之一米。 人的头发厚约100微米。 肉眼看不到小于50微米的颗粒。 细菌量为1或2微米。
HEPA过滤器
HEPA代表高效微粒空气。 HEPA过滤器是洁净室中重要的元素之一。 它们由一个大型盒形过滤器组成，可以非常有效地去除特定尺寸的空气中颗粒。 还须定期对它们进行监测和测试，以确保它们仍然是不可或缺的。
HEPA过滤器由随机排列的纤维垫组成，其通常由直径在0.5和2.0微米之间的玻璃纤维组成。 影响功能的关键因素是纤维直径，过滤器厚度和过滤器面速度。
分散油颗粒（DOP）测试/完整性测试
DOP测试或完整性测试是一种测试程序，用于确保HEPA过滤器符合其效率规范并正确安装并密封在其框架中。
气闸
气闸是将人员，材料或设备转移到清洁环境或从清洁环境转移出来的房间。 它可以是小型“橱柜”的大小，也可以是人员进出洁净室服装或者叉车可以进入的大房间。
洁净室分类 - ISO等级
这是指基于许多每立方米特定尺寸的空气传播颗粒的洁净室颗粒清洁度水平。 ISO 8是起始洁净室级别。 用于制药行业的无菌洁净室需要达到ISO 5.优于ISO 5的等级，即ISO 4通常仅用于电子行业。
房间恢复率
从污染事件到房间所需的时间按照GMP要求重新获得其设计的清洁度水平。
粒子数
一种测试，对固定体积的空气进行采样，并根据其大小捕获，过滤和计算空气中的颗粒。 当洁净室“静止”或“运行中”时执行此操作。 对于制药操作，进行空气传播的（活的）和不存活的（非存活的）粒子计数。 这是作为洁净室认证和定期环境监测的一部分进行的。
洁净室认证
进行一系列测试，以显示洁净室按其要求的等级或等级运行。
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